玻尿酸

玻尿酸屬于分子式為透明質(zhì)酸(C??H??NO??)n（n為下標(biāo)），又稱透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸HA，英文名hyaluronic acid，被認(rèn)為是唯一的線性大分子酸性粘多糖，幾乎存在于從細(xì)菌到人類的所有動(dòng)物體內(nèi)。透明質(zhì)酸是無嗅無味的白色無定形固體，其組成結(jié)構(gòu)為葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖，交替形成二糖單元，二糖單元相互連接形成透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸具有獨(dú)特的流變性和良好的生物相容性天然透明質(zhì)酸具有良好的保濕等生理功能，用于醫(yī)療、食品等領(lǐng)域有非常廣泛的應(yīng)用。

玻尿酸

透明質(zhì)酸是一種酸性粘多糖，固定在生物體內(nèi)，具有非常重要的生理功能。

1934年，美國哥倫比亞大學(xué)的卡爾邁耶（卡爾 邁耶）和約翰帕爾默（約翰 帕爾默）首次從牛玻璃體中分離出透明質(zhì)酸，并命名為。透明質(zhì)酸的英文名是hyaluronic acid，來源于單詞hyaloid和uronic acid，意思是“玻璃狀的”和“糠醛酸”

20世紀(jì)70年代，國外科學(xué)家首次公布了透明質(zhì)酸的提取步驟。巴拉茲，1986年（還有 巴拉茲）透明質(zhì)酸的名稱被標(biāo)準(zhǔn)化，以符合多糖的國際命名法，并改為透明質(zhì)酸，以涵蓋透明質(zhì)酸的各種分子形式（包括酸和鹽的形式）90年代，隨著玻尿酸新的提取方法——發(fā)酵法的出現(xiàn)，玻尿酸的相關(guān)產(chǎn)業(yè)逐漸形成，人們開始真正了解玻尿酸的各種性質(zhì)和功能此后，玻尿酸的應(yīng)用日益廣泛。

20世紀(jì)50年代，透明質(zhì)酸首次被引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，用于替代玻璃體。1968年，透明質(zhì)酸被用于治療燒傷。從20世紀(jì)90年代開始，透明質(zhì)酸逐漸引入中國，并有效應(yīng)用于各個(gè)醫(yī)療領(lǐng)域，如骨科、整形手術(shù)等等。玻尿酸已用于醫(yī)療、食品已經(jīng)非常成熟，廣泛應(yīng)用于很多領(lǐng)域。

對(duì)于天然存在的透明質(zhì)酸，其二糖單位是d-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖。將它們連接成二糖單位的化學(xué)鍵是β-1,3糖苷鍵。并且多個(gè)二糖單元由β形成-通過1，4糖苷鍵連接。

透明質(zhì)酸的整個(gè)分子鏈呈現(xiàn)雙螺旋結(jié)構(gòu)正是由于這種結(jié)構(gòu)，分子鏈中出現(xiàn)了大量的氫鍵，具有穩(wěn)定性和剛性。正是因?yàn)闅滏I的存在，透明質(zhì)酸的分子鏈在空間上呈現(xiàn)圓柱螺旋結(jié)構(gòu)。在水溶液中，透明質(zhì)酸的分子鏈呈現(xiàn)膨脹的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)，在低濃度下相互纏繞形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。透明質(zhì)酸的分子結(jié)構(gòu)式如下：

物理性質(zhì)

透明質(zhì)酸，又稱玻尿酸。透明質(zhì)酸作為糖胺聚糖的一種，具有許多天然糖胺聚糖的共同性質(zhì)。透明質(zhì)酸為白色無定形固體，無嗅無味，易溶于水，吸濕性強(qiáng)，不溶于酒精、酮、乙醚等有機(jī)溶劑。正文商業(yè)HA一般以鈉鹽的形式存在，即透明質(zhì)酸鈉，是一種無嗅無味的白色無定形或纖維狀粉末，吸濕性強(qiáng)。對(duì)于不同的生物體，其體內(nèi)透明質(zhì)酸的相對(duì)分子量、分子鏈長度不同一般來說，分子量在2 × 10 ~ 7 × 10之間，二糖單元數(shù)在300~11100左右。它的水溶液帶負(fù)電荷，呈酸性。當(dāng)透明質(zhì)酸濃度較高時(shí)，分子間氫鍵的形成會(huì)導(dǎo)致物理交聯(lián)，使得透明質(zhì)酸分子以網(wǎng)狀存在，表現(xiàn)出非牛頓流體的行為，有很高的粘彈性和滲透壓。

化學(xué)性質(zhì)

透明質(zhì)酸是唯一不含硫的糖胺聚糖。這種物質(zhì)與普通糖胺聚糖的區(qū)別在于，透明質(zhì)酸是由細(xì)胞膜表面的膜蛋白結(jié)合而成，而不是由細(xì)胞的高爾基體合成。正文透明質(zhì)酸還具有許多不同于其他糖胺聚糖的獨(dú)特化學(xué)性質(zhì)，可以方便地對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行修飾。

酯化反應(yīng)

透明質(zhì)酸同時(shí)含有羥基和羧基，所以透明質(zhì)酸可以發(fā)生兩種酯化反應(yīng)：一個(gè)是玻尿酸提供的羥基，一個(gè)是玻尿酸提供的羧基。

透明質(zhì)酸提供羥基

透明質(zhì)酸上的羥基可以與羧酸或酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)。目前常見的能與透明質(zhì)酸的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)的物質(zhì)有甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酐。

透明質(zhì)酸提供羧基

對(duì)于透明質(zhì)酸來說，羧基是一個(gè)重要的活性功能圖。該基團(tuán)使透明質(zhì)酸能夠與醇酯化，如甲基丙烯酸縮水甘油酯、白藜蘆醇等物質(zhì)可以利用其羥基與透明質(zhì)酸發(fā)生酯化反應(yīng)，從而達(dá)到修飾的目的。

酰胺化反應(yīng)

由于羧基本身具有很強(qiáng)的活性，透明質(zhì)酸不僅可以進(jìn)行酯化反應(yīng)，還可以與氨基化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，形成酰胺鍵。

成醚反應(yīng)

在強(qiáng)堿條件下，羥基會(huì)比羧基更好的去離子，形成親和力強(qiáng)的氧負(fù)離子。這種離子可以進(jìn)行親核加成，形成醚鍵。

與其他化學(xué)物質(zhì)相比，透明質(zhì)酸作為人體固有的生物大分子，構(gòu)成了眼睛的玻璃體、關(guān)節(jié)滑液是結(jié)締組織的主要成分。

高保濕性

玻尿酸本身具有極強(qiáng)的保水性，顯示出極其重要的生理功能。在人體內(nèi)，透明質(zhì)酸廣泛存在于人體的表皮和真皮中，在細(xì)胞之間起填充作用，保護(hù)人體不大量失水。

修復(fù)性

透明質(zhì)酸是一種具有良好活性的聚合物。在人體內(nèi)，透明質(zhì)酸可以調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的增殖和分化，消除對(duì)皮膚有害的自由基，促進(jìn)血管生成和角質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移。對(duì)于受傷的皮膚，玻尿酸還可以加速皮膚愈合，促進(jìn)受損皮膚的快速修復(fù)和再生。

抗菌性

當(dāng)透明質(zhì)酸與多糖結(jié)合時(shí)，由于其成膜性，將形成水合膜。正是因?yàn)檫@層膜的存在，才能阻隔外界的物質(zhì)，也就是阻隔細(xì)菌，起到抗菌的作用。此外，在皮膚基質(zhì)中，透明質(zhì)酸和蛋白質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合凝膠具有非常好的保水性，既能保護(hù)細(xì)胞組織的正常代謝，又能防止細(xì)菌進(jìn)入細(xì)胞，防止皮膚感染、保護(hù)皮膚的作用。

體內(nèi)降解特性

玻尿酸在體內(nèi)降解非?？欤胨テ谥挥?~2天。透明質(zhì)酸在體內(nèi)降解的原因是原位降解產(chǎn)生更小的寡糖、寡糖在細(xì)胞和淋巴結(jié)中進(jìn)一步降解。一般來說，這種降解會(huì)通過酶水解和自由基降解來完成，溫度對(duì)降解的速度會(huì)有一定的影響。降解后，產(chǎn)物最終會(huì)被肝臟吸收、腎臟消除。

口服的話，透明質(zhì)酸可以在消化道吸收。發(fā)現(xiàn)其吸收機(jī)制是首先被透明質(zhì)酸酶降解為寡糖，然后被β降解-D-葡萄苷酸酶和β-N-乙酰-D-己糖胺酶降解為單糖，以單糖的形式被機(jī)體吸收。

因?yàn)橥该髻|(zhì)酸具有良好的生物相容性、保濕等生理特性，而且是存在于生物組織中的高分子，所以玻尿酸對(duì)人類的應(yīng)用非常廣泛，在醫(yī)學(xué)上也經(jīng)常使用、化妝品、藥品等各個(gè)領(lǐng)域。

由于透明質(zhì)酸的生物特性，能有效保持皮膚水分，保持皮膚光滑、柔軟、滋潤。所以玻尿酸經(jīng)常被用作化妝品、護(hù)膚品的天然原料。而且透明質(zhì)酸作為化妝品原料，還可以維持細(xì)胞外空間、消除有害自由基、參與角質(zhì)細(xì)胞等的變化過程，保護(hù)皮膚、屏障修復(fù)有非常有效的作用。

醫(yī)藥領(lǐng)域

玻尿酸本身具有良好的生物相容性和多種生理特性，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的作用也非常廣泛。

在醫(yī)學(xué)治療中，透明質(zhì)酸常被用作透皮給藥的給藥載體、治療膝骨關(guān)節(jié)炎、燙傷治療、眼科手術(shù)的佐劑等，用于傷口愈合、可以很好的解決潤滑防磨等問題。大量臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，透明質(zhì)酸能有效預(yù)防術(shù)后粘連。

在醫(yī)療器械中，透明質(zhì)酸可用于傷口敷料、功能性敷料由于成膜性好，作為敷料的原料有很大的優(yōu)勢，可以在加速傷口治療的同時(shí)抑制細(xì)菌。

在藥學(xué)上，透明質(zhì)酸可以與其他藥物聯(lián)合使用，提高藥物的穩(wěn)定性，也可以作為多種藥物使用，如抗腫瘤、抗炎藥物和麻醉藥的緩釋載體等。此外，有研究表明，一些實(shí)體腫瘤和轉(zhuǎn)移性淋巴細(xì)胞表面存在大量的透明質(zhì)酸受體，因此將藥物分子嫁接或粘附到透明質(zhì)酸藥物載體上，可以靶向并與腫瘤細(xì)胞所指示的受體結(jié)合，使更多的藥物分子到達(dá)腫瘤組織，從而提高藥物療效，降低毒副作用。

醫(yī)美領(lǐng)域

在醫(yī)美領(lǐng)域，玻尿酸被廣泛應(yīng)用于除皺、豐唇、面部填充、輪廓塑性等方面。與過去常用的硅膠假體相比，使用透明質(zhì)酸填充，得益于其良好的生物相容性，可以實(shí)現(xiàn)與體內(nèi)組織更好的相互融合，減少免疫排斥反應(yīng)，保持皮膚更加活躍，降低感染概率。此外，可以利用透明質(zhì)酸在體內(nèi)的降解、吸收特性，對(duì)不滿意的填充部分進(jìn)行調(diào)整和整形。而且注射玻尿酸還可以刺激膠原蛋白合成、抑制皮脂腺分泌、收縮毛孔，使面部恢復(fù)活力、防止衰老的功效。正是因?yàn)檫@些作用，玻尿酸在醫(yī)美行業(yè)有著非常廣闊的發(fā)展前景。

需要注意的是，雖然玻尿酸在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有很多優(yōu)勢，但也有相應(yīng)的劣勢。例如，由于透明質(zhì)酸的降解特性，在骨關(guān)節(jié)炎的治療中，當(dāng)透明質(zhì)酸降解后，關(guān)節(jié)內(nèi)的滑液失去潤滑性，會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)磨損加重。但在醫(yī)美領(lǐng)域，用微針注射玻尿酸時(shí)，一旦微針在皮膚內(nèi)斷裂，就很難處理；在皮膚中使用金屬材料會(huì)引起明顯的疼痛；經(jīng)常使用會(huì)導(dǎo)致毛孔變大、色素沉著；皮膚的自愈和封閉功能限制了有效成分的吸收；另外，不規(guī)范注射玻尿酸可能會(huì)導(dǎo)致血管栓塞，也是非常危險(xiǎn)的。因此，為了解決這類問題，需要更多的研究和臨床試驗(yàn)。

食品領(lǐng)域

玻尿酸也可以作為保健食品，口服吸收達(dá)到護(hù)膚的效果。目前透明質(zhì)酸主要用于食品領(lǐng)域的保健藥品。相關(guān)研究表明，口服玻尿酸與注射玻尿酸在一定程度上具有相同的效果。除了作為保健食品，日本還將透明質(zhì)酸應(yīng)用于普通食品，甚至調(diào)味劑如果它是冷凍的，、酸奶、軟糖、果醬等。

需要注意的是，雖然目前玻尿酸在食品領(lǐng)域的發(fā)展空間巨大，但是食品安全仍然是廣泛關(guān)注的方面，比如：原料監(jiān)管（如何在保證安全的同時(shí)兼顧資源的可持續(xù)利用）安全評(píng)價(jià)（評(píng)價(jià)方法、機(jī)制等）等等，都需要在未來的發(fā)展過程中進(jìn)行補(bǔ)充和驗(yàn)證。

在玻尿酸被分離出來的幾十年里，人們一直在不斷的對(duì)其進(jìn)行研究，使得玻尿酸在各行各業(yè)的應(yīng)用越來越廣泛。但是仍然存在一些問題，比如透明質(zhì)酸在體內(nèi)的分解、玻尿酸引起的不良反應(yīng)都是現(xiàn)階段亟待解決的問題。

一般生物體內(nèi)形成的各種糖胺聚糖都是在細(xì)胞內(nèi)的高爾基體中合成的。但透明質(zhì)酸不同于其他糖胺聚糖合成位點(diǎn)，透明質(zhì)酸是通過膜蛋白在細(xì)胞膜上合成的。由于透明質(zhì)酸是一種固定在動(dòng)物體內(nèi)的有機(jī)聚合物，其制備方法主要有三種：首先，直接從動(dòng)物組織中提取，獲得天然透明質(zhì)酸；其次，利用微生物發(fā)酵制備透明質(zhì)酸；第三，用合成方法制備。

組織提取法

組織提取法是從動(dòng)物組織中直接提取透明質(zhì)酸的傳統(tǒng)制備方法。這種方法的原理主要基于組織的化學(xué)水解。通過水解，破壞蛋白多糖的核心，然后消除蛋白質(zhì)，恢復(fù)和保留透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)，得到想要的產(chǎn)品。一般來說，提取玻尿酸的主要原料是雞冠花、鯨魚軟骨等。組織提取的材料相對(duì)稀缺昂貴昂貴且浪費(fèi)嚴(yán)重不能完全滿足各行各業(yè)對(duì)玻尿酸的巨大需求。所以在不斷發(fā)展的過程中，發(fā)酵逐漸取代組織提取成為主流。

發(fā)酵生產(chǎn)法

透明質(zhì)酸是許多鏈球菌屬細(xì)菌莢膜的主要成分，因此可以通過發(fā)酵培養(yǎng)鏈球菌來生產(chǎn)。獸疫鏈球菌是產(chǎn)生透明質(zhì)酸的主要菌株、馬疫鏈球菌、類馬疫鏈球菌。伯杰公司的A群和C群鏈球菌s手冊(cè)中的菌株是通常用于生產(chǎn)透明質(zhì)酸的已知菌株。其中A群主要是化膿性鏈球菌，是一種人體致病菌，對(duì)人體有害，危險(xiǎn)性大，不適合生產(chǎn)；C群鏈球菌是非人類病原體，更適合工業(yè)化生產(chǎn)因此，C群鏈球菌一般是透明質(zhì)酸制劑的主要來源。因?yàn)榘l(fā)酵法比組織提取法成本低、產(chǎn)率高，易于大規(guī)模生產(chǎn)，資源消耗低、利用程度較高，逐漸成為制備透明質(zhì)酸的主要方法。

因?yàn)闊o論是組織提取法還是發(fā)酵生產(chǎn)法都屬于直接從生物組織中提取制備透明質(zhì)酸，所以得到的透明質(zhì)酸中不可避免地存在一些核酸、蛋白質(zhì)等的雜質(zhì)。獲得透明質(zhì)酸粗品后，后續(xù)的分離純化主要包括沉淀、三種方法過濾和吸附。分離純化是高質(zhì)量的制備、高純度透明質(zhì)酸過程中必不可少的一步。

人工合成法

合成法是用天然酶聚合合成透明質(zhì)酸的方法。首先用酶將多糖聚合物合成透明質(zhì)酸衍生物，然后加入水解酶形成衍生物和酶的復(fù)合物最后去除酶，純化后得到透明質(zhì)酸。這種方法最大的優(yōu)點(diǎn)是原料充足。目前還在研究階段，技術(shù)還不成熟，還需要進(jìn)一步研究才能進(jìn)入工業(yè)化量產(chǎn)階段。

透明質(zhì)酸作為動(dòng)物組織中天然存在的有機(jī)物，本身無毒無害，具有非常高的安全性。但當(dāng)透明質(zhì)酸作為外源性藥物注射或口服進(jìn)入人體組織時(shí)，即使具有良好的生物相容性，仍應(yīng)考慮其排異反應(yīng)、應(yīng)提前了解和避免中毒劑量等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

健康相關(guān)

一般來說，口服玻尿酸對(duì)人體影響不大相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，服用正常劑量玻尿酸的人群一般情況和檢測指標(biāo)均可保持正常，無相關(guān)不良反應(yīng)。但在注射過程中，可能是因?yàn)椴僮鞑划?dāng)、排斥等原因引起一系列并發(fā)癥注射后可能出現(xiàn)的具體并發(fā)癥；

在注射玻尿酸后的幾個(gè)小時(shí)到幾天內(nèi)，患者可能會(huì)在注射部位出現(xiàn)局部輕度疼痛、紅腫等現(xiàn)象，導(dǎo)致一些輕微的不適癥狀。出現(xiàn)這種情況的主要原因是注射液中含有免疫原性蛋白質(zhì)，此類蛋白質(zhì)污染物可能引起過敏反應(yīng)，產(chǎn)生輕微癥狀。大多數(shù)情況下，這些現(xiàn)象在治療后3天內(nèi)出現(xiàn)，一般在2周內(nèi)自然消失。

血管栓塞是由填充物阻塞動(dòng)脈流動(dòng)引起的。透明質(zhì)酸注射到人體后，由于通過毛細(xì)血管網(wǎng)自由擴(kuò)散，可能會(huì)閉塞在血管內(nèi)，導(dǎo)致缺血。這些癥狀大多是局部的，通?？拷⑸洳课划?dāng)注射到高壓血管中時(shí)，血栓可能阻塞在遠(yuǎn)處的血管中，甚至阻塞在相反的位置，從而產(chǎn)生矛盾的缺血區(qū)域。如果治療不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致組織壞死；在視網(wǎng)膜血管損傷的情況下，會(huì)導(dǎo)致眼部癥狀。

在這類癥狀中，皮膚組織壞死最為常見，這也是玻尿酸注射治療中最嚴(yán)重的并發(fā)癥。眼部癥狀也是一種血管并發(fā)癥。任何有眼部癥狀的患者，如視力下降、眼痛、眼球突出、眼瞼下垂或眼肌麻痹應(yīng)緊急轉(zhuǎn)介至眼科接受專業(yè)治療。注射玻尿酸導(dǎo)致的視力下降是一種毀滅性的并發(fā)癥，必須及時(shí)治療。在醫(yī)美行業(yè)已經(jīng)出現(xiàn)過由于經(jīng)驗(yàn)不足導(dǎo)致注射后血管并發(fā)癥的案例，這個(gè)問題應(yīng)該引起高度重視。

當(dāng)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)不足時(shí)，很可能會(huì)出現(xiàn)注射不足或注射過量的情況，從而導(dǎo)致并發(fā)癥。由于病人 的經(jīng)濟(jì)狀況和不合理的要求、醫(yī)生誤判了注射量、注射位置不準(zhǔn)確等問題，可能導(dǎo)致注射后的填充效果不理想。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，人體內(nèi)有分解透明質(zhì)酸的相關(guān)酶因此，注射玻尿酸后6~12個(gè)月，人體可能會(huì)吸收注射的玻尿酸，導(dǎo)致治療效果消失。這是普遍現(xiàn)象，影響不大一般只要及時(shí)保養(yǎng)維修，不會(huì)有太大的不良影響。

關(guān)于術(shù)后不適和膚色變化，相關(guān)保養(yǎng)措施如下：

1、在藥物選擇方面，可以選擇適當(dāng)?shù)木植柯樽砘蚝嗫ㄒ虻耐该髻|(zhì)酸填充物。

2、在治療和保養(yǎng)方面，治療前后都要進(jìn)行冷敷，防止紅腫。

3、醫(yī)學(xué)禁忌癥，術(shù)前兩周內(nèi)避免服用抗凝劑和血管擴(kuò)張劑。

注射者在注射玻尿酸的過程中，一定要準(zhǔn)確了解和熟練掌握注射區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)和血管分布情況，在進(jìn)針后及時(shí)拔針，保證注射針頭不損傷血管。一旦出現(xiàn)血管并發(fā)癥跡象，應(yīng)立即就醫(yī)，進(jìn)行專業(yè)急救。當(dāng)眼部癥狀出現(xiàn)時(shí)，必須在90分鐘內(nèi)開始治療，否則失明的風(fēng)險(xiǎn)將是永久性的。

根據(jù)噴射量的不同情況，可以分為兩類分別求解：當(dāng)玻尿酸注射量不足時(shí)，可以在再次就診時(shí)提前向醫(yī)生說明，并考慮通過多次注射來補(bǔ)充，填補(bǔ)原有的不足，從而達(dá)到理想的效果；玻尿酸注射量過大時(shí)，應(yīng)注射適量的透明質(zhì)酸酶，降解多余的玻尿酸，以矯正填充效果。

對(duì)于所有注射玻尿酸的患者來說，玻尿酸在體內(nèi)分解的問題是普遍存在的，是自然現(xiàn)象，危險(xiǎn)性小，不良反應(yīng)小，容易解決。當(dāng)透明質(zhì)酸被透明質(zhì)酸酶分解后，最有效的方法就是再次進(jìn)行維持注射。這樣可以補(bǔ)充和完善分解的玻尿酸，達(dá)到恢復(fù)第一次注射狀態(tài)的效果。

與其他類型的藥物治療相比，透明質(zhì)酸具有良好的生物相容性和很少的不良反應(yīng)、美容藥物，無論是口服還是注射，安全性都很高。注射時(shí)要掌握玻尿酸的適應(yīng)癥和禁忌癥、醫(yī)生操作水平相對(duì)熟練，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，相關(guān)并發(fā)癥可以有效預(yù)防和解決對(duì)于大多數(shù)患者來說，是可以接受和使用的。